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肝細胞癌（HCC）是(shì)世界上(shàng)發病率和(hé / huò)死亡率最高的(de)腫瘤之(zhī)一(yī / yì ／yí)，其發病率和(hé / huò)死亡率分别位列第六位和(hé / huò)第四位。轉化生長因子(zǐ)-β（TGF-β）作爲(wéi / wèi)腫瘤免疫微環境中重要(yào / yāo)的(de)免疫信号分子(zǐ)，可以(yǐ)和(hé / huò)細胞表面的(de)TGF-β受體相結合，激活信号通路，影響腫瘤微環境中腫瘤細胞和(hé / huò)免疫細胞功能，在(zài)腫瘤的(de)發生發展過程中扮演着重要(yào / yāo)的(de)角色。在(zài)HCC的(de)發生發展過程中，腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞的(de)互作影響肝癌免疫應答的(de)分子(zǐ)機制仍不(bù)清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作爲(wéi / wèi)糖酵解過程中的(de)重要(yào / yāo)代謝酶，其表達随着肝癌的(de)發生發展而(ér)逐漸降低，ALDOB表達下調可能引起腫瘤細胞代謝重構并促進肝癌。同時(shí)也(yě)有研究發現，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也(yě)影響胰腺癌的(de)化療效果，然而(ér)，肝癌腫瘤細胞ALDOB的(de)表達如何影響腫瘤免疫微環境及具體機制仍需進一(yī / yì ／yí)步研究。
中國(guó)科學院上(shàng)海營養與健康研究所尹慧勇教授研究組在(zài)國(guó)際學術期刊Hepatology在(zài)線發表了(le／liǎo)題爲(wéi / wèi)“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的(de)合作研究成果，揭示了(le／liǎo)肝癌組織中腫瘤細胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的(de)缺失通過表觀遺傳調控促進TGF-β的(de)轉錄表達，進而(ér)引起肝癌微環境中效應T細胞的(de)耗竭，促進肝細胞癌的(de)新機制。
本研究從臨床樣本出(chū)發，對肝癌病人(rén)的(de)腫瘤組織進行流式細胞分析和(hé / huò)Western Blot檢測，發現ALDOB的(de)表達和(hé / huò)CD8+ T細胞的(de)浸潤呈顯著負相關，即腫瘤組織ALDOB的(de)下調表達反而(ér)增加CD8+ T 細胞浸潤；進一(yī / yì ／yí)步對肝癌組織内CD8+ T細胞中的(de)PD1、CTLA-4免疫抑制分子(zǐ)進行流式檢測，發現這(zhè)些CD8+ T細胞處于(yú)免疫耗竭的(de)狀态，提示腫瘤細胞ALDOB的(de)表達影響肝癌免疫微環境。通過研究發現肝癌細胞内ALDOB可以(yǐ)入核與KAT2A相互結合，抑制TGFB1啓動子(zǐ)區域H3K9的(de)乙酰化，降低TGFB1轉錄表達，從而(ér)降低腫瘤組織内Treg細胞的(de)數量和(hé / huò)維持肝癌的(de)免疫微環境中CD8+ T細胞的(de)功能；相反，腫瘤細胞ALDOB的(de)丢失不(bù)僅可以(yǐ)通過代謝重構上(shàng)調糖酵解、PPP以(yǐ)及TCA，生成大(dà)量的(de)乙酰輔酶A，促進腫瘤細胞糖脂代謝，還可以(yǐ)解除對KAT2A活性的(de)抑制，增加H3K9的(de)乙酰化并上(shàng)調TGF- 表達，影響CD8+ T細胞和(hé / huò)Treg細胞的(de)數量和(hé / huò)功能，促進肝癌。本研究發現了(le／liǎo)糖酵解内的(de)重要(yào / yāo)代謝酶ALDOB通過進入細胞核表觀調控TGFB1基因的(de)表達，從而(ér)影響肝癌免疫微環境免疫應答的(de)全新分子(zǐ)機制，爲(wéi / wèi)肝癌的(de)免疫治療提供潛在(zài)新策略。
本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，FOXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文大(dà)量使用了(le／liǎo)流式細胞技術對細胞表型及細胞表達水平進行了(le／liǎo)量化分析，但是(shì)在(zài)關鍵數據上(shàng)，可以(yǐ)進一(yī / yì ／yí)步使用Tissue Cytometry技術作爲(wéi / wèi)原位校驗方法的(de)驗證标準。相比傳統的(de)研究思路，這(zhè)樣獲得的(de)數據不(bù)但更加全面，并且從單細胞蛋白表達層面對空間分布關系進行研究，是(shì)最能反映生物體真實情況的(de)研究水平。
ALDOB通過KAT2A調控TGF-β轉錄表達進而(ér)影響HCC免疫微環境的(de)機制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統獲取圖像
部分内容轉載自：營養與健康所尹慧勇研究組合作發現肝癌腫瘤細胞代謝影響腫瘤免疫新機制----中國(guó)科學院上(shàng)海營養與健康研究所 (sinh.ac.cn)
