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急性缺血性腦卒中（AIS）是(shì)導緻人(rén)類死亡和(hé / huò)傷殘的(de)重要(yào / yāo)因素，解析其内源性的(de)修複機制是(shì)近年AIS治療的(de)熱點課題之(zhī)一(yī / yì ／yí)。先期研究表明，二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）在(zài)多種疾病中，如心血管事件、非脂肪性肝病變中可作爲(wéi / wèi)應激性因子(zǐ)産生保護作用。但其對AIS作用的(de)報道(dào)較少。僅在(zài)動物實驗模型上(shàng)驗證了(le／liǎo)DDAH1通過調節不(bù)對稱性二甲基精氨酸（ADMA）含量減輕大(dà)鼠卒中後急性損傷；以(yǐ)及在(zài)細胞層面上(shàng)檢驗出(chū)不(bù)依賴ADMA的(de)方式調控神經生長因子(zǐ)（NGF）誘導的(de)大(dà)鼠腎上(shàng)腺嗜鉻瘤PC12細胞的(de)分化作用。而(ér)對卒中後患者血液内DDAH1的(de)臨床檢驗結果以(yǐ)及DDAH1對卒中的(de)腦損傷修複作用均未見報道(dào)。
首都醫科大(dà)學基礎醫學院肇玉明副教授、宣武醫院腦血管病研究所羅玉敏教授和(hé / huò)中國(guó)科學院大(dà)學生命科學院陸忠兵教授合作在(zài)“Acta Pharmaceutica Sinica B”發表題爲(wéi / wèi)“DDAH1 promotes neurogenesis and neural repair in cerebral ischemia”的(de)文章。 作者對腦卒中患者血液内DDAH1變化與患者腦損傷程度相關性及其可能參與的(de)卒中腦損傷的(de)内在(zài)保護作用進行了(le／liǎo)分子(zǐ)機制探讨。臨床研究發現，作爲(wéi / wèi)應激性保護因子(zǐ)，DDAH1在(zài)缺血性腦卒中患者血清中表達量與損傷程度呈現正相關；動物研究進一(yī / yì ／yí)步表明: 缺血性腦卒中發生後DDAH1可能通過低氧誘導因子(zǐ)-1α/乙酰膽堿轉移酶（HIF-1α/ChAT）信号通路對受損的(de)膽堿能神經進行再生性修複。顯然，這(zhè)一(yī / yì ／yí)新發現有望爲(wéi / wèi)缺血性卒中治療提供新分子(zǐ)靶點及新思路。 本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統對小鼠腦組織進行多色免疫熒光圖像采集。借助Tissue Cytometry技術，對小鼠腦組織不(bù)同分區的(de)目标陽性細胞的(de)表達進行了(le／liǎo)精準定量分析。 本文中，作者建立了(le／liǎo)一(yī / yì ／yí)種關于(yú)DDAH1的(de)潛在(zài)治療及評估手段，發現DDAH1調節腦卒中損傷後，海馬中負責ACh合成的(de)基因(Chat、Slc5a7、Slc18a3)和(hé / huò)ACh濃度。本文作者在(zài)關鍵環節，數據校驗均采用多色免疫熒光（mIHC）技術，這(zhè)種方案通過三級信号放大(dà)的(de)原理，不(bù)但可以(yǐ)提升數據檢測的(de)靈敏度，還在(zài)滿足數據校驗通量的(de)前提下，極大(dà)提高了(le／liǎo)數據的(de)可靠度與可信度。作者表示，文章最核心的(de)意義在(zài)于(yú)，發現ACh介導下，DDAH1在(zài)成人(rén)神經再生的(de)生态位中起重要(yào / yāo)作用，實現了(le／liǎo)原位空間特征信息的(de)錨定。這(zhè)種作用可能直接誘導NSCs增殖，間接促進NSCs分化爲(wéi / wèi)膽堿能神經元，進一(yī / yì ／yí)步刺激周圍NSCs的(de)增殖。增強的(de)神經源性活性有助于(yú)突觸形成和(hé / huò)功能恢複，以(yǐ)對抗中風損害，成爲(wéi / wèi)未來(lái)緩解及治療中風的(de)潛在(zài)分子(zǐ)靶點。 Figure 3. DDAH1促進缺血損傷下神經幹細胞（NSCs）的(de)增殖。 (B)同側SVZ和(hé / huò)SGZ中DDAH1和(hé / huò)Nestin免疫熒光染色的(de)代表性圖像。 (C)同側SVZ和(hé / huò)SGZ中BrdU和(hé / huò)DCX免疫熒光染色的(de)代表性圖像。 (D, E)同側SVZ和(hé / huò)SGZ的(de)BrdU和(hé / huò)DCX細胞統計分析(每組n=4)。 Figure 4. DDAH1促進缺血損傷下神經幹細胞（NSCs）的(de)神經分化。 (B)同側SVZ、紋狀體和(hé / huò)DG中BrdU和(hé / huò)NeuN免疫熒光染色的(de)代表性圖像。 (C, D)同側紋狀體(C)和(hé / huò)DG (D) BrdU和(hé / huò)NeuN細胞的(de)統計分析。 (E)同側SVZ、紋狀體和(hé / huò)DG中BrdU和(hé / huò)GFAP免疫熒光染色的(de)代表性圖像。 (F, G)同側紋狀體和(hé / huò)DG BrdU和(hé / huò)GFAP細胞的(de)統計分析。 (H, I)紋狀體和(hé / huò)DG中BrdU、NeuN和(hé / huò)GFAP的(de)表達情況。 Figure 6. DDAH1增強腦卒中後神經發生有助于(yú)I1h/ R28d後認知功能恢複，但對運動功能恢複沒有作用。 (J)同側SVZ、紋狀體和(hé / huò)DG BrdU和(hé / huò)Neu免疫熒光染色的(de)代表性圖像。 Figure 7.神經幹細胞（NSCs）中DDAH1的(de)條件敲除可消除腦卒中後神經發生活動并加重認知功能障礙。 (F)同側SVZ、紋狀體和(hé / huò)DG中BrdU和(hé / huò)NeuN/GFAP免疫熒光染色的(de)代表性圖像 Figrure 9. DDAH1在(zài)損傷後23小時(shí)調節SVZ和(hé / huò)SGZ 神經幹細胞（NSCs）中ChAT的(de)表達。 (A) SVZ和(hé / huò)SGZ中ChAT和(hé / huò)SOX2免疫熒光染色的(de)代表性圖像。(B) (B, C) SVZ和(hé / huò)SGZ中ChAT、SOX2細胞的(de)統計分析(每組n=3)。
